急性梗阻性化膿性膽管炎伴感染性休克——不可小覷的腹痛

美友

● 病例概要 ●天剛剛亮，消化內科的王醫生已經來到醫院，剛換好衣服，就看見護士匆匆忙忙朝他跑過來：“王醫生！王醫生！快來看看你的患者！后半夜開始發熱，當時人還好好的，這會兒人叫不答應了，剛剛測體溫40℃。” 聽了護士的敘述，他三步并作兩步向床旁沖去，一邊讓護士立刻給患者準備心電監護，一邊回想著患者的基本情況。這名患者是因為“反復右上腹疼痛5年余，再發加重3日”就診，前一天下午門診以“膽總管結石”收入院。入院時患者體溫36.5℃，神志清楚，心率80次/分，呼吸20次/分，血壓103/62mmHg。皮膚黃染，腹部很飽滿，當時全腹觸診稍韌，右上腹壓痛明顯，沒有明顯反跳痛，墨菲征（+），沒有其他陽性體征?；颊?年前曾經因上腹痛伴背部放射痛診斷為膽總管結石并膽總管擴張，做過經內鏡道行性胰膽管造影術（ERCP）取石術，術后半年情況尚可。但手術半年后又開始出現同樣的癥狀，又做過一次ERCP取石術，術后好轉出院。2個月前查肝膽磁共振及磁共振胰膽管成像（MRCP）示膽總管下段結石合并梗阻性膽管擴張，膽囊增大?；颊邲]有特別重視，直到3日前又出現腹痛癥狀，持續加重不緩解，這才來醫院就診。王醫生來到床旁，見患者狀態果然很差，已經陷入昏睡，全身看起來似乎比昨天更黃一些。身體摸著很燙，體溫顯示40℃，寒戰，呼吸急促，呼吸頻率40次/分，SpO286%，心率150次/分，血壓75/50mmHg。患者病情危重！王醫生立刻通知醫療組長，并同時打電話請ICU醫生床旁會診。 問題 1 目前主要考慮哪些可能診斷？應采取哪些緊急處理？●答：患者高熱、寒戰，有感染的相關征象，2個月前膽總管下段結石合并梗阻性膽管擴張，此次病情加重，首先要考慮急性梗阻性化膿性膽管炎（AOSC）合并感染性休克，緊急處理措施需要圍繞此兩種首要診斷，分為對癥及對因治療兩方面。對癥治療需要快速糾正休克，維持生命體征平穩；對因治療需要判斷是否為急性梗阻性化膿性膽管炎，需要盡快解除梗阻。 　　● 緊急床旁會診 ●經過簡單討論，大家一致認為患者急性梗阻性化膿性膽管炎并感染性休克可能性大。立刻建立靜脈通路快速補液，氣管插管，用20μg/min去甲腎上腺素靜脈持續泵注維持血壓。送血培養等檢查。立即給予頭孢哌酮/舒巴坦、奧硝唑和左氧氟沙星抗感染治療，并聯系肝膽外科評估手術指征。此時化驗檢查結果出來，示：總膽紅素135μmol/L，間接膽紅素60.0μmol/L，C反應蛋白（CRP）157.82mg/L。急診CT示：膽總管和膽囊多發結石，肝內外膽管擴張（圖1）。 問題 2 急性梗阻性化膿性膽管炎的手術時機如何確定？●答：AOSC最根本的治療原則是盡早進行有效的膽道減壓引流，阻止膿毒性膽汁向血內播散，減少嚴重并發癥的發生。如果出現感染性休克，應緊急手術解除膽道梗阻，通暢引流，及早有效地降低膽管內壓力。要求：緊急手術，邊抗休克邊手術，解除梗阻、膽道減壓、引流膽道。老年人、手術難度大、存在未糾正的休克等都不是手術的禁忌證，應放寬適應證，盡早手術。只有解除梗阻才有可能控制感染。該患者 AOSC合并感染性休克，符合緊急手術指征，應邊抗休克邊手術，快速解除梗阻。膽道壓力減輕、膽道得以通暢引流，才能去除休克病因，糾正休克。 ● 急診手術 ●經過緊急的初步處理及準備，急診全麻下行“剖腹探查+膽囊切除+膽道探查+T管引流+微波熱凝術”，手術時間4小時。術中見腹腔脹氣，膽囊壁增厚水腫，呈缺血壞死趨勢，可觸及內有結石，其中一枚嵌頓于膽囊頸部；肝外膽管顯著擴張，壁增厚、水腫；膽道探查可見膽道內褐色膿性液體，內有結石數枚，大小約 1.5cm×1.0cm，膽管壁嚴重充血水腫；肝臟呈急性炎癥改變。手術過程中持續予去甲腎上腺素30～ 50μg/min靜脈泵入維持血壓，輸注晶體液3500mL。術中尿量10mL/h，已出現多器官功能不全，術后直接轉入綜合ICU。 問題 3 急性梗阻性化膿性膽管炎有哪些手術方式？●答：手術方式如下。①膽總管切開探查加 T管引流術（圖2）。②膽囊切除：發病在72小時內，膽囊炎癥不重，膽囊粘連較輕，行膽囊切除術。③膽囊造瘺：膽囊炎癥較重，與周圍組織粘連較重，行膽囊造瘺術。其他手術方式還有肝總管切開取石術、Y 管左右肝管引流術、Oddi括約肌切開取石術及膽道空腸 Roux-en-Y吻合術等。對于壺腹部腫瘤合并 AOSC患者，首先解除膽道梗阻，等病情穩定后再制訂下一步治療方案。 問題 3 急性梗阻性化膿性膽管炎有哪些手術方式？●答：手術方式如下。①膽總管切開探查加 T管引流術（圖2）。②膽囊切除：發病在72小時內，膽囊炎癥不重，膽囊粘連較輕，行膽囊切除術。③膽囊造瘺：膽囊炎癥較重，與周圍組織粘連較重，行膽囊造瘺術。其他手術方式還有肝總管切開取石術、Y 管左右肝管引流術、Oddi括約肌切開取石術及膽道空腸 Roux-en-Y吻合術等。對于壺腹部腫瘤合并 AOSC患者，首先解除膽道梗阻，等病情穩定后再制訂下一步治療方案。 當然，除了手術治療外，一部分患者可通過非手術膽道減壓治療。非手術膽道減壓已在臨床得到了一定程度的應用，并獲得了一定的效果。①經皮肝穿刺膽管引流（PTCD）（圖3）是近一二十年來被多數普外科醫生接受的在急診情況下可改善肝功能、降低死亡率和并發癥的一種治療手段。AOSC的老年患者、病情危重而不能耐受手術的患者或惡性梗阻無手術條件的情況下可將PTCD作為首選，其對高位梗阻或非結石性阻塞效果好。PTCD的主要并發癥有膽瘺、膽道出血、膿毒血癥等，凝血功能嚴重障礙和肝功能嚴重不全為其禁忌證。②經內鏡鼻膽管引流術（ENBD）比較適用于膽總管下段阻塞，對高位梗阻效果不好，對于膽管多發性結石者也不宜應用。ENBD的并發癥主要有出血、穿孔、急性胰腺炎和急性膽管炎，不宜用于有食管胃底靜脈曲張者和危險期患者。如經PTCD或ENBD治療，病情無改善者，應及時改行手術治療。 ● 入ICU時 ●患者全麻未醒，心率127次/分，去甲腎上腺素54μg/min持續靜脈泵入，血壓113/65mmHg，Lac 6.8mmol/L。有創呼吸機輔助通氣，呼吸機A/C模式下PEEP設定為12cmH2O，PaO2/FiO2128mmHg。查血結果提示24小時內肌酐上升163μmol/L。入ICU 前12小時尿量僅為90mL左右。谷丙轉氨酶（ALT）322U/L，谷草轉氨酶（AST）639U/L，結合膽紅素92.0μmol/L，APTT69.5秒，PT21.7秒。心肌酶示：TNI0.03ng/L，BNP1652ng/L。患者入ICU時SOFA評分18分。 問題 4 入ICU時診斷是什么？診斷依據是什么？●答：根據患者病史、癥狀體征、相關檢查和急診手術中探查所見，確診為：急性梗阻性化膿性膽管炎、感染性休克、多器官功能不全。多器官功能不全包括：膿毒癥相關性腦病、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、急性腎損傷、肝功能不全、凝血功能障礙、膿毒癥心肌損傷等。1.急性梗阻性化膿性膽管炎（1）定義：是指各種原因導致膽管急性梗阻后，膽管內壓力升高和細菌感染引起的急性化膿性炎癥；臨床表現為右上腹部疼痛、發熱、黃疸，嚴重者可以出現意識障礙、肝損害、膿毒癥、感染性休克、腎功能衰竭、呼吸衰竭等多器官衰竭的臨床情況。急性膽管炎和AOSC為同一疾病的不同發展階段，AOSC為急性重癥型膽管炎（ACST）。梗阻的最常見原因為膽道結石，其次為膽道蛔蟲和膽管狹窄，膽管、壺腹部腫瘤，原發性硬化性膽管炎，膽腸吻合術后，經T管造影或PTCD術后。（2）AOSC分級標準。①Ⅰ級：單純 AOSC，病變多局限于膽管范圍內，以毒血癥為主要表現。②Ⅱ 級：AOSC伴感染性休克，膽管炎加重，膽管周圍化膿性肝炎發展，膽管、毛細膽管及肝竇屏障進一步受損，敗血癥及膿毒敗血癥發生率增多。③Ⅲ級：AOSC伴膽源性肝膿腫。④Ⅳ級：AOSC伴多器官功能衰竭，是嚴重感染的后期表現。（3）臨床表現。①病史和癥狀：起病急驟，病情進展快，典型表現為腹痛、寒戰高熱、黃疸———Charcot 三聯征（基本表現和早期癥狀）；病情加劇則出現神志改變、感染性休克———Reynolds五聯征。神經系統癥狀主要為神情淡漠、嗜睡、神志不清甚至昏迷；合并感染性休克時也可表現為躁動、譫妄等。②體格檢查：體溫常持續升高至39～40℃或更高。脈搏快而弱，血壓下降，呈急性重病容，可出現皮膚瘀斑或全身發紺。（4）梗阻可分為肝內膽管梗阻和肝外膽管梗阻。①肝內膽管梗阻合并感染：腹痛輕，一般無黃疸，寒戰、高熱為主要臨床表現，可出現感染性休克。肝不對稱腫大，肝區壓痛和叩痛，膽囊無腫大。②肝外膽管梗阻合并感染：具有典型的Charcot三聯征或Reynolds五聯征。右上腹或劍突下壓痛、肌緊張，肝對稱性腫大、肝區叩痛，可有膽囊腫大 該患者出現Reynolds五聯征：右上腹部疼痛、發熱、黃疸、意識障礙和感染性休克，同時手術過程中發現膽囊和膽管內多發結石，膽道內可見褐色膿性液體，且發現肝臟呈急性炎癥改變。因此，急性梗阻性化膿性膽管炎診斷明確，為肝外膽管梗阻并感染，分級為Ⅳ級。 2. 感染性休克：?Sepsis3.0關于膿毒癥和感染性休克診斷標準：AOSC時SOFA評分＞2分，雖經充分的液體復蘇，仍需要血管活性藥物維持MAP＞65mmHg，且血Lac＞2mmol/L。該患者入ICU 時 SOFA評分18分，Lac6.8mmol/L，大量輸注晶體液（11000mL）后仍使用去甲腎上腺素方能維持 MAP＞ 65mmHg。 3.膿毒癥相關性腦病（SAE）：是膿毒癥患者嚴重的中樞神經系統并發癥，指大腦在沒有直接感染的臨床或實驗室證據前提下，因全身感染引起的彌漫性或多灶性腦功能障礙。SAE病情從譫妄到深昏迷，以行為、認知、覺醒和意識改變為特征，且相當比例的患者存在長期認知功能障礙等，大部分是可逆的。SAE是一個排他性診斷。4.ARDS：是各種肺內或肺外原因如嚴重感染、創傷、休克及燒傷等導致肺毛細血管內皮細胞和肺泡上皮細胞損傷引起彌漫性肺間質及肺泡水腫，以進行性低氧血癥、呼吸窘迫為特征的臨床綜合征，胸片呈現斑片狀陰影為其影像學特征；肺容積減少、肺順應性下降和嚴重的通氣/血流比例失調為其病理生理特征。 該患者明確診斷為 AOSC，呼吸機A/C模式下PEEP設定為12cmH2O，PaO2/FiO2128mmHg；患者感染性休克，容量相對不足，排除了心源性因素引起的肺水增加；床旁B超示：雙側背側肺局灶性不張，可見 B線，雙側前胸壁A線，因此該患者可診斷為中度 ARDS。給予小潮氣量（6mL/kg）、高 PEEP（10～ 12cmH2O）肺保護性通氣策略。5.急性腎損傷（AKI）：符合下列情形之一者即可定義為急性腎損傷（未分級）：①在48小時內血清肌酐（SCr）上升超過26.5μmol/L；②已知或假定腎功能損害發生在7日之內，SCr上升至大于基礎值的1.5倍；③尿量＜0.5mL/（kg·h），持續6小時。根據2012年改善全球腎臟病預后組織（KDIGO）指南將急性腎損傷進行分級，見表1。 該患者24小時內血肌酐上升163μmol/L，入ICU前12小時尿量僅為90mL左右，并且需要腎臟替代治療。因此，該患者急性腎損傷診斷明確，分級為3級。6.肝功能不全：肝臟是人體最重要的器官，也是在炎癥中最容易受損的器官，在膿毒癥發病初期肝功能即出現異常，主要表現為轉氨酶、血清膽紅素升高，PT延長。膽汁分泌受損是導致膿毒癥患者肝功能障礙的主要原因之一，膽汁酸和血清膽紅素是膿毒癥患者肝功能障礙的敏感性指標。該患者入ICU抽血檢查肝功能示：ALT322U/L，AST639U/L，結合膽紅素92.0μmol/L，APTT 69.5秒，PT21.7秒，且術中發現肝臟呈急性炎癥改變。 7.凝血功能障礙：膿毒癥性凝血病的發病機制是致凝機制上調，同時天然的抗凝機制下調。該患者入ICU血常規和凝血功能示：PLT36×109/L，APTT69.5秒，PT21.7秒，Fib2.86g/L。8. 膿毒癥心肌損傷：眾多研究表明，cTnI濃度增高，不僅可反映缺血性心臟疾病，而且可反映膿毒癥等非心源性疾病所致的心肌功能障礙。有研究報道，在內毒素感染后1小時就可出現TNI升高的現象，提示膿毒癥早期就可存在心肌損傷。該患者入ICU抽血檢查心肌酶示cTnI0.03ng/L，提示心肌損害明顯。有研究證實，腦鈉肽在嚴重膿毒癥和膿毒癥休克患者中普遍升高，并且腦鈉肽（BNP）水平升高與膿毒癥心肌病的發生密切相關。該患者入ICU抽血檢查BNP為1652ng/L。 問題 5 AOSC 病理生理機制是什么？?●答：AOSC以膽道的梗阻和感染為病理基礎。在原有結石等阻塞性疾病的基礎上發生膽管感染，膽管黏膜充血、水腫，加重膽管的梗阻，膽汁逐漸變成膿性，膽管內的壓力不斷增高，梗阻近側的膽管逐漸擴大。急性膽管阻塞還可通過內臟神經反射導致 Oddi括約肌收縮痙攣，導致膽汁排泄更加不暢，形成惡性循環。在含有膿性膽汁的膽管高壓的作用下，肝臟可腫大，肝內小膽管及周圍的肝實質細胞亦可發生炎性改變，肝細胞產生大片壞死，可形成肝內多發性小膿腫。膽管也可因感染化膿造成潰瘍和膽道出血。由于膽管內高壓造成肝內毛細膽管的肝細胞屏障破壞，肝內毛細膽管破潰，膿性膽汁甚至膽栓即由此經肝內血竇進入肝血流，進一步引起高膽紅素血癥、內毒素血癥、敗血癥及感染性休克。一些細菌產生的內毒素具有抗原性，它與抗體作用所形成的免疫復合物沉積在各臟器的內皮細胞上，可發生強烈免疫反應，引起細胞發生壞死，加重多器官損害。 問題 6：該患者入 ICU 急需采取哪些治療措施？?●答：患者為感染性休克并多器官功能不全，應采取以下治療措施。1.一般治療：心電監護，鎮痛鎮靜，禁食、禁水及持續胃腸減壓，呼吸機輔助通氣；患者高熱（39～ 40℃），應行冰毯降溫。2.抗感染治療：急性膽道感染致病菌多來自腸道，通常為革蘭陰性桿菌（大腸桿菌、克雷伯菌、變形桿菌等）和革蘭陽性菌（腸球菌、糞球菌），合并厭氧菌感染也較常見，并且常為混合感染。關于急性膽道感染的抗菌藥物治療方案尚無統一意見。一般認為，應根據膽汁細菌譜及其藥物敏感性、藥物抗菌譜及毒性反應、藥物在膽汁中的排泄和血中的濃度、患者機體狀態等選擇抗感染藥物。但必須注意，AOSC時膽道梗阻和肝臟功能損害均嚴重影響抗菌藥物向膽道的排泄，抗菌藥物在膽道內的濃度明顯下降甚至為 0。在膽汁中能達到有效濃度的抗菌藥物有青霉素、部分合成青霉素、頭孢菌素、氯霉素、喹諾酮類藥物及甲硝唑。在未能確定膽道感染的致病菌或未行藥敏試驗的情況下，可選擇第二代或第三代頭孢菌素與甲硝唑配伍應用。但鑒于有些患者常有中毒性休克及腎功能障礙，因此應盡可能避免使用氨基糖苷類抗生素。3.糾正休克、液體復蘇：液體聯合反復的液體反應性評估，可優化感染性休克患者的液體復蘇治療。早期復蘇目標為 MAP＞65mmHg。指南指出，所有低血壓或高乳酸血癥的患者，應在3小時內按30mL/kg給予液體復蘇。30mL/kg的液體量并不就是復蘇的總液體量，一些患者可能需要更多的液體量，這種額外的液體量必須由床旁醫生依據個體化原則根據臨床治療終點進行滴定補充。該患者入ICU 后經床旁超聲評估容量后發現患者下腔靜脈直徑2.1cm，呼吸變異度8%，容量反應性差。指南推薦，如果充分液體復蘇和血管活性藥物仍不能維持循環穩定，則給予氫化可的松200mg/d持續靜脈泵入維持24小時，持續3～5日。4.連續性腎臟替代治療（CRRT）：患者急性腎損傷3級的主要原因是膿毒癥，腎臟替代治療可清除肌酐和炎癥介質等。該患者入ICU后即已經開始CRRT治療。5.其他：患者入ICU時pH7.18，予以靜脈滴注5%碳酸氫鈉250mL以糾正代謝性酸中毒；行血氣分析，并維持電解質平衡；給予還原型谷胱甘肽和異甘草酸鎂（天晴甘美）護肝治療；給予磷酸肌酸鈉營養心肌治療。 予磷酸肌酸鈉營養心肌治療?！?入ICU28～36小時 ●患者入ICU28小時后，循環逐漸穩定，去甲腎上腺素劑量逐漸降低至12μg/min，血壓120/70mmHg 左右，心率80～110次/分；監測患者肝腎功能提示前白蛋白0.01g/L，ALT340U/L，AST544U/L， BUN23mmol/L，Cr107μmol/L。 問題 7 隨著抗感染的有效進行，如何實施營養支持治療？●答：營養指南推薦：不管患者的營養風險如何，在嚴重膿毒癥或感染性休克急性期并不推薦使用全靜脈營養或靜脈營養輔助；膿毒癥/感染性休克患者經充分液體復蘇，循環穩定后應在確診后24～48小時內給予腸內營養，初始給予滋養喂養，即10～20kcal/h或每日500kcal，在1周內逐步增加至目標能量的80%。每日給予1.2～2g/kg的蛋白質。急性梗阻性化膿性膽管炎患者處于全身高代謝狀態，同時由于肝臟首先受累而易于發生代謝危機，出現糖和氨基酸代謝紊亂，表現為肝細胞糖異生抑制和清除非支鏈氨基酸功能的障礙，應輸入富含支鏈氨基酸的氨基酸溶液以促進體內氨基酸的利用和肝臟蛋白質合成。肝功能異?；颊咭瞬捎弥?、長鏈混合脂肪乳或結構脂肪乳。肝功能衰竭者可應用低蛋白、高支鏈氨基酸的膳食。 問題 8 隨著抗感染的有效進行，如何進行有效的液體管理？●答：感染性休克急性期大量輸注晶體液，毛細血管通透性增加引起大量液體外滲至組織間隙，引起全身組織水腫。隨著抗感染的有效進行，組織間隙內液體大量回吸收至血管內，引起全身血管內液體高負荷，增加心臟負擔，因此需要嚴格液體管理，調整至合適的容量狀態。 問題 9 AOSC 合并感染性休克的免疫調節治療是什么？?●答：嚴重膿毒癥或感染性休克患者后期死亡主要與持續性的免疫功能抑制、無法清除病原體，以及繼發感染的發生有關。膿毒癥患者的脾臟CD4+ 和CD8+ T淋巴細胞較非膿毒癥患者顯著減少。膿毒癥時間越長，T淋巴細胞和B淋巴細胞的缺失越明顯，大部分患者死于長期的低免疫狀態。生物標志物指導下的免疫增強治療可改善患者免疫功能，提高生存率。多項隨機盲法對照臨床研究已經證實，連續3～5日給予重組粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）可改善膿毒癥患者的免疫抑制，單核細胞和淋巴細胞顯著增加，單核細胞人白細胞抗原（mHLA-DR）表達也顯著增加，從而增加了病原體的清除，提高了生存率。另有研究表明：抗程序化細胞死亡蛋白-1（PD-1）抗體與抗PD-L1抗體有效促進膿毒癥患者效應淋巴細胞分泌細胞因子，減少細胞凋亡，遏制T細胞枯竭現象。因此，感染性休克免疫抑制在 AOSC患者后期死亡中可能起重要作用，通過免疫抑制期的免疫增強治療可改善免疫抑制狀態，增加病原體清除、減少繼發感染的發生，提高患者生存率。臨床上常用胸腺肽-α1，研究表明其可明顯改善膿毒癥患者的免疫功能，提高生存率。