我的有驚無險的畢業論文研究

韓松平

在論文答辯會上。 作為國內頂級藥理和新藥研發機構，我們經常收到各種民間藥方，要求給予推廣應用。提供者常常信誓旦旦地保證可以包治百病，甚至起死回生。有些藥方的確有神奇療效，比如青蒿素可以治療瘧疾，這個發現還獲得了諾貝爾獎。但是有些藥方沒有經過嚴謹的療效驗證或者作用機制研究，更缺乏嚴格的毒副作用研究。有些不僅無效，還對身體有害。據統計，40％的藥物性肝炎是由有毒的中藥引起。如何發現、鑒定、評估這些民間藥方，不輕信任何說辭，同時不錯過任何有效的藥物，是一個非常困難又必須面對的工作?？茖W研究的方法之一就是抓住偶然遇到的信息，去偽存真，提取出有科學價值的內容。 我在北京醫學院（現在為北京大學醫學部）上學期間，聽說民間有一個治療羊角風（癲癇）的藥方：在白蘿卜上扎49個洞，每個洞里放一粒黑胡椒，掛在屋檐下自然風干，從某村一口古井里面取水煮蘿卜胡椒湯喝，就可以治療羊角風。北京醫學院藥理學系裴印泉團隊引入了一個聽源性癲癇的大鼠模型，強烈的鈴聲會誘發大鼠癲癇發作，與患者一樣，出現角弓反張等典型癥狀。這個動物模型剛好可以用來驗證蘿卜胡椒湯是否有抗癲癇作用。實驗結果表明，給大鼠喝了蘿卜胡椒湯以后的確可以減少癲癇發作。 這個藥方里面有三個重要成份：蘿卜、胡椒和水，究竟是哪個成份有治療作用呢？實驗證明，換了別處的水煮湯仍然有效，把蘿卜去掉，用黑胡椒煮水還有效，但是去掉黑胡椒就失去了療效，說明有效成分在黑胡椒里面。這是一個去偽存真的過程。進一步的研究不僅提純了黑胡椒中有抗癲癇作用的生物堿，確定了其結構，并且通過對分子結構的修飾，產生了一系列生物堿衍生物，都有不同程度的抗癲癇作用，我們稱其為胡椒堿衍生物。課題組的老師都很興奮，希望能夠研發出一個抗癲癇新藥。 這時候課題組遇到了難題，雖然證明了胡椒堿有抗癲癇療效，但對其作用機制一無所知，不知道體內藥物作用的靶點，就不能定向設計和優化先導化合物，以便合成出療效更好，毒副作用更小的藥物。同時也不能建立細胞水平和分子水平的高通量檢測方法，不能對大量結構優化后的候選藥物進行篩選。 在胡椒堿研究中遇到的困難，是中藥和植物藥新藥研發過程中遇到的普遍現象。大約二十多年前，世界各大藥廠都建立了包括中草藥在內的植物藥樣品庫，收集了已知植物藥的有效成分，希望從中發現對新藥研發有價值的線索。但有時雖然在疾病動物模型上證明了先導化合物的療效，往往因為找不到作用機制和藥物作用靶點，不能對先導化合物進行結構優化，而以失敗告終。后來各大藥廠紛紛放棄了這個先找到有療效的藥物，再探索其作用機制的新藥研發思路，而采取先根據疾病病理機制確定體內藥物作用靶點，再尋找藥物分子的方法。 這時候，我面臨為期六個月的畢業論文研究，正在選課題，了解這個項目以后，立刻決定來藥理學系做畢業論文設計，把闡明胡椒堿抗癲癇作用分子機制作為自己的畢業論文研究課題?，F在回想起來，真為當時的決定捏了一把汗，我是初生牛犢不怕虎，不知道這個課題的難度和風險。雖然上學期間為培養科研能力做了大量準備工作，課余時間讀了很多研究論文，幾乎所有的寒暑假都在實驗室中度過，自以為對生物醫學研究有一些了解，但是我面臨和要攻克的是一個世界性難題?？茖W研究不僅要拼決心，拼能力，拼思路，拼方法，還要拼設備，拼經費，特別是拼運氣，缺一樣都不能成功。 跟指導老師裴印泉和其他老師討論以后，我們認為，癲癇發作是一種大腦極度興奮的病理狀態，如果胡椒堿可以加強腦內原本存在的抑制性系統作用，則可能減少癲癇發作。腦內最直接和有效的抑制系統是γ-氨基丁酸（GABA）系統：GABA作用于神經細胞上的GABA受體，引起神經細胞膜上的氯離子通道開放，造成神經細胞超極化，導致神經細胞興奮性下降。如果胡椒堿也能與GABA受體結合，就可能通過激活GABA受體發揮對大腦神經細胞的抑制作用并產生抗癲癇療效。 有了胡椒堿抗癲癇作用機制的科學假設，就可以甩開膀子大干，用實驗結果來證明或者否定這個科學假設了。為了驗證胡椒堿是否能與GABA受體結合，我把實驗大鼠的大腦研磨成漿，用每分鐘兩萬轉的超速離心機分離提取GABA受體蛋白，用同位素標記的GABA和胡椒堿衍生物做受體競爭結合實驗。 在目標明確，經費充足，設備有保證的情況下，我的積極性空前高漲，除了吃飯睡覺，幾乎所有時間都泡在實驗室里，嚴格按照實驗設計和程序操作，一點都不敢馬虎。努力奮斗了四個月后，終于拿到了一套完整的實驗數據。因為是生物化學實驗，只有在完成所有實驗數據的收集、處理、計算、分析、統計以后才知道最終結果。沒有想到的是，統計結果揭曉以后，令我大失所望！實驗操作完全符合要求，但是胡椒堿不能與GABA受體結合，說明胡椒堿抗癲癇作用機制假設是錯誤的。 得知這個結果以后，我的心理壓力巨大，心情也沮喪到了極點，離畢業不到兩個月了，我正在經歷科學生涯中的重大挫折，面臨不能畢業的危險，一切理想和人生規劃都可能化為泡影！ 在近乎絕望的時候，北醫的老師們給了我極大的鼓勵和指導：既然胡椒堿有抗癲癇作用，就一定會有機制，發現這個機制只是時間問題。即使沒有找到真正抗癲癇作用機制，你證明胡椒堿不是通過結合GABA受體產生療效，這個陰性結果也是對科學的貢獻，因此不會影響你畢業。這些話讓我鼓起勇氣，重新開始研究。通過閱讀文獻，我發現，GABA對大腦興奮性具有抑制性調節作用，而GABA系統本身功能也能夠被其他遞質和受體調節：在同一個神經細胞上不僅有GABA受體，還存在苯二氮卓受體，后者被激活以后可以加強GABA受體的抑制性作用。根據這些信息，我馬上修正科學假設，重新設計實驗，驗證胡椒堿是否與苯二氮卓受體結合，通過加強GABA系統的抑制作用，發揮出抗癲癇作用。因為二期實驗和一期實驗過程大同小異，通過前一個時期的操作，我對實驗方法已經駕輕就熟了，在很短的時間內就完成了第二階段的實驗。實驗結果表明，這一次我的科學假設是正確的，胡椒堿是通過結合苯二氮卓受體加強了GABA系統的抑制性作用，黑胡椒抗癲癇的作用機制終于被我找到了！我的研究結果為抗癲癇藥物新藥研發奠定了基礎，掃清了障礙。我也順利通過了畢業論文答辯（見圖）。 在名牌大學受教育的最大好處是能夠受到頂級科學家的熏陶，參與嚴謹的科研項目，在科學實驗中不斷提高自己的邏輯思維能力和動手能力。這一段經歷對我一生影響巨大。不僅培養了我的科研能力，包括閱讀文獻，尋找科研課題，建立科學假設和研究思路，掌握實驗常用方法和儀器設備，收集、處理、分析、統計數據，論文寫作，更重要的是培養了我克服困難的勇氣和毅力。 這個實驗結果本身對科學的貢獻可能微不足道，在此后的工作中我設計和完成的實驗多得數不清，但是這個畢業論文研究卻讓我終身難忘，對我職業生涯卻產生了巨大影響。在我申請博士研究生和之后申請工作的每一次面試中，我都會用這個故事來證明我接受過良好的科研訓練，有一定的邏輯思維能力和解決問題的能力。這個故事每一次都會打動對方，給我發放錄取通知書。

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我的有驚無險的畢業論文研究

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