阿奇霉素耐藥，支原體肺炎怎么治？

濟南的急救人老A

來源：醫學界呼吸頻道阿奇霉素耐藥怎么辦？先看看這個案例【肺炎支原體肺炎患兒阿奇霉素治療無效】 1、入院檢查患者男，7歲2月，30kg，因“發熱、咳嗽3天”于8月25日入院，入院后查體見咽紅，扁桃體II°，未見滲出。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，神清、精神反應可，生命征平穩，其余查體無異常。實驗室檢查：白細胞10.49×109/L，中性粒細胞計數7.44×109/L，血紅蛋白126g/L；超敏C反應蛋白（HsCRP）10mg/L；血沉 89mm/h；心肌酶譜：乳酸脫氫酶 408 U/L；肺炎支原體IgM抗體（膠體金法）：弱反應；其余血涂片、凝血功能、呼吸道病毒6項（血清）、電解質、新冠病毒抗原、流感病毒抗原、EB病毒抗體等未見異常。胸部平片：支氣管炎并右下肺感染。胸部CT：支氣管肺炎征象。入院診斷：肺炎支原體肺炎（MMP）。▌2、入院治療入院后予以阿奇霉素（10mg/kg ivgtt qd）、氨溴索、維生素、布地奈德等治療。連續治療3日，患者仍反復高熱伴陣發性咳嗽，先后更換抗感染方案為阿莫西林/克拉維酸鉀（30mg/kg ivgtt q8h）×2日、美羅培南（10mg/kg ivgtt q8h）×3日仍反復高熱、干咳。8月31日，肺部CT提示雙肺上葉、右肺中葉及下葉病變較前增多。9月1日，行電子支氣管鏡肺泡灌洗術，術中見鼻腔內充血水腫明顯，見大量白色黏性分泌物附著；氣管軟骨黏膜充血，見白色絮狀分泌物附著；左肺各段支氣管管腔見少許白色絮狀分泌物；右肺各段支氣管管腔見少量白色絮狀分泌物，予灌洗治療見中葉及下葉少許瘀栓沖出。 9月2日，呼吸道病毒六項（肺泡灌洗液）：肺炎支原IgM抗體268.31 AU/ml；肺泡灌洗液靶向測序：檢出肺炎支原體序列數39749條，其中5435條存在23S rRNA：A2063G 堿基突變，未檢出細菌、真菌，改為阿奇霉素（劑量同前）繼續治療，未再出現發熱。 圖1，患兒藥物/手術治療過程和體溫變化 RMPP治療經驗討論▌1、定義[1] MPP指由肺炎支原體（mycoplasma pneumoniae, MP）感染引起的肺部炎癥，可以累及支氣管、細支氣管、肺泡和肺間質。 難治性肺炎支原體肺炎（refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia, RMPP）指 MPP 患兒使用大環內酯類抗菌藥物正規治療 7d 及以上，仍持續發熱、臨床征象及肺部影像學所見加重、出現肺外并發癥者。 大環內酯類藥物無反應性肺炎支原體肺炎（macrolide -unresponsive MPP，MUMPP）：指 MPP 患兒經過大環內酯類抗菌藥物正規治療 72 h，仍持續發熱，臨床征象及肺部影像學無改善或呈進一步加重的 MPP。 2、發生機制 2.1 RMPP發生機制 目前尚未完全明確，可能的原因有3個，其中機體對MP感染過強的免疫炎癥反應以及MP對大環內酯類抗菌藥物耐藥可能在其中起重要作用：（1）機體免疫功能的異常：MP感染會導致機體免疫功能紊亂，而細胞免疫和體液免疫功能異常則可導致肺部與全身過強的炎癥反應。（2）大環內酯類耐藥肺炎支原體（macrolide–resistant MP，MRMP）的出現；（3）混合感染：MP合并其他病原體感染[2]。 2.2 MRMP耐藥機制 (1) 靶位改變：基因突變或甲基化；（2）主動外排；（3）藥物滅活[3]。 目前對于MRMP耐藥的研究主要為結合位點的基因點突變，其中大環內酯類抗生素作用位點核糖體50s亞基 23S rRNA結構域V區基因的點突變，尤其是 2063位和 2604位的點突變，可能是引起 MP對大環內酯類抗生素耐藥的主要機制，大環內酯類抗生素作用靶位見圖2。2018年1月-12月收集的呼吸道1 994例標本中檢出的肺炎支原體840株中96.0%（806/840例）的MP陽性標本存在大環內酯類耐藥基因突變，突變位點為A2063G或A2064G[4]。 當A2063G陽性、A2064G陽性表現為對14-環大環內酯類如紅霉素耐藥，C2617G陽性表現為對14-和15-環大環內酯類如紅霉素、阿奇霉素耐藥，A2067G陽性表現為對交沙霉素等耐藥[5]。 圖2，大環內酯類抗生素的作用靶位[3] ▌3. 應對策略 3.1抗菌藥物 由于MP沒有細胞壁，故不使用作用于細胞壁的β-內酰胺類抗菌藥物如青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類等，同時因大環內酯類的安全性和對MP的有效性較高，以及對四環素類和氟喹諾酮類的不良反應擔憂，目前各種指南、專家共識及其他文獻等均推薦大環內酯類為治療MP的一線用藥，四環素類和氟喹諾酮類則作為大環內酯類藥物治療失敗后的二線替代藥物。 ?大環內酯類 14元環大環內酯類：紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、泰利霉素等; 15元環大環內酯類：阿奇霉素; 16元環大環內酯類：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等。 有實驗研究報道，16元環大環內酯類藥物對MP的抑制90%細菌生長的最低藥物濃度（MIC90）較低，分別為乙酰麥迪霉素（1 mg/L）＜交沙霉素（4 mg/L）＜麥迪霉素（8 mg/L）＜阿奇霉素（16 mg/L）＜紅霉素（>128 mg/L）[7]。其中交沙霉素相對于14元大環內酯有很多特點：胃腸刺激小，體內分布快而廣，在膽汁中及肺中的濃度高，在吞噬細胞中的濃度是血清濃度的20倍；沒有藥物相互作用；無誘導耐藥和泵出耐藥，其作用位點為2067[3、8、9]。 所以面對MRMP，可根據耐藥機制選擇不同藥物：當A2063G、A2064G突變，避免選擇紅霉素，可選擇阿奇霉素；當 C2617G突變，避免選擇紅霉素、阿奇霉素，可選擇交沙霉素、麥迪霉素。 ?四環素類和喹諾酮類 四環素類主要為多西環素和米諾環素，是治療 MPP 的替代藥物，對耐藥 MPP 具有確切療效，用于可疑或確定的 MP 耐藥的 MUMPP、RMMP、重癥肺炎支原體肺炎（severe MPP，SMPP）治療。由于可能導致牙齒發黃和牙釉質發育不良，國內指南[1]和藥品說明書指出僅適用于 8 歲以上兒童。 但多西環素不太容易與鈣結合，如果短療程使用，多西環素引起牙齒染色的風險很低。美國兒科學會允許對所有年齡兒童使用療程≤21日的多西環素[10]。一項觀察性研究納入53例兒童，均在8歲前接受過約2個療程多西環素以治療洛基山斑疹熱，發現其恒牙均未出現牙齒染色[11]。 因此，面對＜8歲兒童感染未知耐藥機制的肺炎支原體時，或無法獲取交沙霉素等其他大環內酯類藥物時，可在醫院相關流程進行審核通過備案，以及對患兒家屬風險和獲益進行充分告知并填寫知情同意書后選擇多西環素片。 喹諾酮類藥物，原則上避免用于18歲以下兒童。只在充分評估利弊，并取得家長知情同意下使用。 3.2糖皮質激素和靜脈用丙種球蛋白（IVIG） 推薦早期應用糖皮質激素，對預后有明顯改善，有助于減少后期需要支氣管鏡下灌洗治療次數。使用的最佳時機尚不確定，一般認為應用大環內酯類藥物7 d仍有發熱或病情進展時開始應用[12]。 推薦常規劑量糖皮質激素治療，即口服潑尼松或靜脈使用甲潑尼龍1～2 mg/(kg·d)，療程3～7 d，或至體溫恢復正常，然后逐漸減量；或使用激素沖擊治療，甲潑尼龍10～30 mg/(kg·d)，連用3 d[13]。 IVIG不常規推薦應用于MPP的治療，但當合并中樞神經系統病變、免疫性溶血性貧血、免疫性血小板減少性紫癜等自身免疫性疾病時可考慮應用，一般采用1 g/(kg·d)，1～2 d[14]。 3.3支氣管鏡的應用 纖維支氣管鏡或電子支氣管鏡下支氣管灌洗治療目前已成為治療MPP的重要方法。雖然目前使用糖皮質激素和IVIG可有效控制RMPP患兒的發熱及過度炎癥反應，但無法清除患兒支氣管內大量痰栓、壞死黏膜阻塞及塑型性痰栓阻塞。而支氣管鏡不僅可清除痰栓及壞死黏膜阻塞，還可收集肺泡灌洗液進行病原分析，甚至局部介入治療，解決RMPP并發的氣道狹窄問題[12]。 當臨床高度懷疑MPP患兒支氣管內黏液栓堵塞時，早期（入院3 d內）行纖維支氣管鏡介入治療可明顯縮短熱程及住院時間，并促進白細胞、C反應蛋白等炎癥指標恢復。但支氣管鏡檢查是一項有創技術，操作本身及麻醉均有一定風險，應根據病情和患兒的具體情況決定手術適應證和手術時機[12]。 小結 綜上，兒童RMPP及MRMP的應對策略宜采取個體化治療。以阿奇霉素為首選的大環內酯類藥物仍是抗MP的一線藥物。MP的耐藥機制較為復雜，盡早明確耐藥機制，對選擇具體的哪一類大環內酯類抗菌藥物具有重要指導意義。四環素類、喹諾酮類等二線藥物應謹慎選擇。 糖皮質激素是治療SMPP和RMPP的重要手段，當小劑量糖皮質激素療效欠佳時可考慮大劑量糖皮質激素或IVIG治療。 纖維支氣管鏡介入對支氣管痰栓多、肺部病灶范圍大、單純藥物治療效果不佳等患兒有重要治療作用，可在綜合考慮利益風險比的情況下應用。

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