氫氣效應機制（2）內(nèi)源性抗氧化吸氫機醫(yī)學 雖然選擇性抗氧化是氫氣生物學效應最流行的假說，但存在明顯不足，如無法全面解釋氫氣多種生物學效應，羥基自由基理論上也不應只選擇與氫氣發(fā)生反應。更有意思的是發(fā)現(xiàn)氫氣具有預防損傷的作用，氫氣預防效應不應該是氫氣直接參與，因為損傷發(fā)生時氫氣已經(jīng)離開損傷組織，氫氣具有預防作用說明可以通過影響細胞內(nèi)某些分子產(chǎn)生作用。關于間接效應研究最多的是認為氫氣通過激活細胞內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)Nrf2實現(xiàn)抗氧化作用。<div><br>能量和信息是生物活動的基礎，氧化能量代謝是需氧生物賴以生存的基礎，而氧化能量代謝的營養(yǎng)物質和生物體自身成分并沒有區(qū)分，例如人體需要的三大能量營養(yǎng)素蛋白質、脂肪和碳水化合物同樣存在于細胞結構中，這導致物質能量代謝具有傷害自身的條件。為了克服物質能量代謝對自身成分的傷害，細胞對能量代謝過程進行分區(qū)和分步，并對整個反應過程產(chǎn)生的有害物質進行針對性清除。有氧代謝生物系統(tǒng)中，最具有代表性有毒代謝產(chǎn)物是各種類型活性氧，這要求需氧生物必需建立有效的中和或清除活性氧的系統(tǒng)。Nrf2(核因子e2相關因子)是細胞內(nèi)最重要的抗氧化系統(tǒng)的核心成員。細胞內(nèi)擁有一套精細的抗氧化系統(tǒng)，主要是由各種抗氧化劑和抗氧化酶組成，內(nèi)源性抗氧化劑如谷胱甘肽的各種催化酶和抗氧化酶如SOD的蛋白表達幾乎全部受到Nrf2的精細調控。</div><div><br>Nrf2不僅是調控細胞氧化應激反應的重要轉錄因子，也是維持細胞內(nèi)氧化還原穩(wěn)態(tài)的中樞調節(jié)者。Nrf2通過誘導調控一系列抗氧化蛋白的組成型和誘導型表達，可以減輕活性氧和親電體引起的細胞損傷，使細胞處于穩(wěn)定狀態(tài)，維持機體氧化還原動態(tài)平衡。體內(nèi)激活Nrf2系統(tǒng)的最重要信號是氧化應激產(chǎn)生的活性氧，從而形成一個自身負反饋調節(jié)系統(tǒng)。當細胞內(nèi)活性氧增加時，活性氧激活Nrf2系統(tǒng)，細胞表達出更多抗氧化酶和合成抗氧化劑的蛋白酶，抗氧化系統(tǒng)效應加強使活性氧產(chǎn)生下調，從而實現(xiàn)氧化還原的平衡。</div><div><br>氫分子具有多種生物學作用，包括抗氧化作用、抗炎作用、促進糖脂代謝作用、血管舒張作用、神經(jīng)保護作用、抗凋亡作用。在這些作用過程中，據(jù)推測氫分子首先作用于某些目標分子，產(chǎn)生傳遞信號并使器官組織細胞作出反應。這個假設已經(jīng)獲得了部分驗證，將在后續(xù)內(nèi)容中進行具體解釋。Nrf2就是其中研究最廣泛的候選分子是的蛋白質。這種分子廣泛分布于全身多種組織細胞中，是維持細胞的理想氧化還原穩(wěn)態(tài)的關鍵調節(jié)因子。通常和Keap1蛋白質分子結合，當細胞發(fā)生異常，如受到氧化應激、炎癥或體內(nèi)毒性分子作用。Nrf2脫離Keap1變成游離狀態(tài)，可進入細胞核產(chǎn)生轉錄活性。這就建立了一個傷害防御系統(tǒng)來對付異常行為。Nrf2進入細胞核，激發(fā)編碼各種防御系統(tǒng)所需蛋白質基因表達增加。Nrf2建立的身體防御系統(tǒng)的機制是近年來人們廣泛研究的課題。研究認為，氫分子也可激活Nrf2防御系統(tǒng)發(fā)揮廣泛的醫(yī)學作用。</div><div><br>Nrf2的抗氧化作用可通過血紅素加氧酶1 (HO-1)實現(xiàn)。HO-1是一種抗氧化酶，主要促進含鐵血紅素與氧的結合和釋放，血紅素是血紅蛋白中氧的載體。值得注意的是，HO-1本身具有多種生理功能，例如保護細胞免受氧化應激。Hirohisa Ono等報道吸入氫氣治療嚴重急性皮膚紅斑具有顯著結果，氧化應激可破壞血管內(nèi)皮細胞的Nrf2/HO-1通路，氫氣可恢復這一通路(Ono et al. 2012a)。HO-1在各種免疫應答中也發(fā)揮著重要作用，這是目前深入研究的課題(Lobota et al. 2016)。在大鼠創(chuàng)面愈合實驗中，Tamaki等(2016)展示了氫水對腭部損傷后測量的一些生物學參數(shù)的影響，包括Nrf2和HO-1(圖7)。顯然，氫水具有抗氧化和抗炎作用，此外還通過增強特定基因的表達來促進愈合過程。當然僅從其實驗結果來看，尚不清楚所觀察到的愈合加速是由于作者所建議的某些分子通路，還是僅僅是氫水對傷口殺菌作用的結果。需要進一步的實驗來確定起作用的實際愈合機制。氫分子與Nrf2作用之間的密切關系已在各種實驗中得到證實，包括在缺乏Nrf2的小鼠中未觀察到氫氣管理對降低高氧肺損傷的作用(Kawamura et al. 2013)。野生小鼠(Nrf2+/+)暴露于高氧(98%氧氣, 2% 氮氣) 60 min后，肺受到嚴重損傷，2%氫氣抑制肺損傷。在此過程中，吸入2%的氫氣后，Nrf2依賴基因NQO1 (NADPH脫氫酶醌1)、GSTA2(谷胱甘肽轉移酶A2)和HO-1顯著升高，如圖8a-c所示。圖9比較這些結果與Nrf2缺陷鼠，差別很明顯。這些結果表明，氫分子激活Nrf2依賴信號通路，保護大鼠免受高氧肺損傷。<br>Zhai et al.(2013)在另一個大鼠實驗中發(fā)現(xiàn)，氫給藥與缺血再灌注損傷腦核中激活的Nrf2數(shù)量存在明顯相關性。Nrf2也被認為參與了抗炎機制。Nrf2也參與抗炎機制。大量炎癥因子的產(chǎn)生會加劇自身免疫性疾病、糖尿病、癌癥等疾病，可以通過激活Nrf2來緩解這些疾病(Kobayashi et al. 2016)。</div><div><br>隨著對Nrf2研究增多，越來越清楚的是，它發(fā)揮的生理效應非常廣泛。越來越多的人認識到，Nrf2通過10多種轉錄因子對建立生物防御系統(tǒng)的基因進行全面控制。某些分子可通過影響Keap1激活Nrf2，使人們猜測氫分子也以類似方式發(fā)揮作用。氫分子可通過Nrf2以外途徑發(fā)揮作用，而途徑多樣性被認為是其醫(yī)學效應多樣性的基礎。關于Nrf2防御狀態(tài)建立的機制，從最近對氫分子的防病作用的研究中獲得了一些線索。在氧化應激下向人類神經(jīng)細胞提供氫分子，線粒體首先會變得更加活躍，產(chǎn)生更多活性氧，然后刺激Nrf2通路，這一過程至少需要3小時(Murakami et al. 2017)。氫氣啟動氧化應激也符合邏輯，刺激Nrf2通路一般都屬于傷害性刺激，而氫氣生物學安全性往往被過分夸大，導致無法意識到這一關鍵問題。作為一種簡單分子，細胞完全可能會把氫氣作為一種傷害應激分子利用。我們前面曾經(jīng)闡述過類似觀點，氫氣可能不僅具有選擇性抗氧化作用，也可能在選擇性抗氧化的同時有效保留了活性氧信號，而后者往往代表一種溫和傷害因子發(fā)揮誘導抗氧化作用，這種誘導效應恰好是Nrf2最重要的功能。</div><div><br>氫分子對帕金森病和膿毒癥小鼠預防作用被認為是通過類似機制起作用。也有人認為，氫分子發(fā)送鈣離子信號來激活細胞內(nèi)的線粒體(Iuchi et al. 2016)。人們在分子水平上對氫對氧化應激的影響進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)了許多反應途徑作用的生物分子。LeBaron等(2019)對迄今為止在這一層面上獲得的知識進行了綜述。</div> 圖7 氫水對口腔潰瘍損傷后某些影響 □ 對照組, ■ 氫水組。(a) (b) 顯示Nrf2和HO-1相對增加；(c) 顯示血清抗氧化能力提高；(d) (e) 顯示組織和血液炎癥因子 IL-6下降；(f)顯示修復因子FGF7的改變(Tamaki et al. 2016)。 圖8 氫氣提高Nrf2目標基因表達 (a) NQO1, (b) GSTA2 60小時后 (c) HO-1 30 和 60小時后。4種不同暴露， 98%高氧，高氧+2%氫氣，空氣，空氣+2%氫氣 (Kawamuraet al. 2013)。 圖 9 氫氣吸入對Nrf2基因的影響 比較野生小鼠和Nrf2基因缺陷小鼠的差異。60小時處理后(a) NQO1, (b) GSTA2 (c) HO-1的變化。HPRT：次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶。(Kawamura et al. 2013)。<div><br>相關閱讀<br><a href="http://www.xsjgww.com/2y5chu8r" target="_blank" class="link"><i class="iconfont icon-iconfontlink"> </i>氫氣呼吸機排行榜：3個品牌價格解讀</a><br><br><a href="http://www.xsjgww.com/2yflbmht" target="_blank" class="link"><i class="iconfont icon-iconfontlink"> </i>吸氫機哪家牌子質量好，請考慮這3個問題</a><br></div>